Comprar oxicodona 56

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Síntesis de oxicodona de codeína HTML por rodio Método # 1: (Via codeinona dienol Acetato) 1 La codeína a codeinona A una solución de sulfóxido de dimetilo (16,53 g, 0,21 moles) en CH 2 Cl 2 (80 ml) a -78 ° C se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (13,01 g, 0,10 moles) en CH 2 Cl 2 (50 ml) durante un período de 40 min. Después de agitar durante 10 min. se añadió una solución de codeína (20,33 g, 0,068 moles) en CH 2 Cl 2 (100 ml) durante 50 min. mientras se mantiene la mezcla de reacción a -78 ° C. Después de agitar a -78 ° C durante 2 hr. Se añadió Et 3 N (50 ml), seguido de CH 2 Cl 2 (100 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se lavó con agua (6 x 150 ml), se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro y se evaporó hasta sequedad a vacío para dar codeinona (25,57 g). Codeinona a acetato de codeinona dienol Una mezcla de codeinona (5,98 g, 0,02 moles), acetato de sodio (1,77 g, 0,02 moles) y anhídrido acético (35,76 g, 0,35 moles) en tolueno (6 ml) se calentó a 90 ° C sobre 105 ° C durante 5 hr , se enfrió, se diluyó con CH 2 Cl 2 (300 ml), y se basificó con NaHCO3 (66 g en 300 ml de agua enfriada con hielo). La porción orgánica se separó, se lavó con agua (4 x 150 ml), se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro. y se evaporó a sequedad a vacío para dar un aceite (9,4 g), que se cromatografió sobre gel de sílice con 5% CH 3 OH en CH 2 Cl 2 para dar codeinona dienol de etilo en forma de agujas de color marrón (5,62 g, 83% de rendimiento). Codeinona dienol de etilo para Oxycodone Una solución de acetato de codeinona dienol (0,50 g, 1,48 mmol), ácido fórmico (0,7 ml), peróxido de hidrógeno (0,43 g, 30%, 3,79 mmol), y agua (1,4 ml) se calentó a 43-44 ° C durante 6 hr y se enfrió a temperatura ambiente. durante la noche. A la solución se añadió 5% Pd / C (80 mg) y se hidrogenó a ta. bajo 28 psi de gas hidrógeno durante 18 hr. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se basificó con NH4OH y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a vacío hasta sequedad para dar oxicodona (0,40 g, 85% de rendimiento). El valor Rf en TLC y el espectro de IR del producto fueron comparables a los obtenidos de una muestra auténtica. Información Adicional: Codeinona dienol de etilo al 14-hidroxicodeinona con H 2 O 2 Una solución de acetato de codeinona dienol (1,12 g, 3,3 mmol), ácido (solución acuosa al 90%, 0,80 g, 15,6 mmol) fórmico, peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 31%, 0,90 g, 8,2 mmol), y agua (1,60 g) se dejó en agitación a 40-42 ° C durante 4,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NH4OH concentrado y se extrajo con CH 2 Cl 2 (50 ml). El extracto se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro. y se evaporó hasta la sequedad al vacío para dar 1,4-hidroxicodeinona (0,80 g, 78% de rendimiento). El valor Rf en TLC, el espectro IR y el espectro de RMN del producto fueron comparables a los obtenidos de una muestra auténtica. Codeinona dienol de etilo para 14-hidroxicodeinona con MCPBA Una solución de acetato de codeinona dienol (1,16 g, 3,4 mmol), ácido oxálico (0,70 g, 7,4 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (57.about.86%, 0,83 g) en ácido acético glacial (10,02 g) se le permitió en agitación a temperatura ambiente durante 6 h, se basificó con NH4OH concentrado y se extrajo con CH 2 Cl 2 (50 ml). El extracto se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na 2 SO 4 anhidro. y se evaporó a sequedad a vacío para dar un producto bruto (1,29 g), que se cromatografió sobre gel de sílice para dar 14 puro-hidroxicodeinona (0,76 g, 72% de rendimiento). Codeinona al 14-hidroxicodeinona con H 2 O 2 Se dejó que una solución de codeinona (0,503 g, 1,7 mmol), ácido fórmico (0,7 ml) y H 2 O 2 (1,0 ml) en agua (1,4 ml) en agitación a 50-55C durante 7 horas. La mezcla se enfrió, se basificó con NH4OH y se extrajo con CHCl3 (3x15 ml). El extracto se lavó con agua, se secó sobre anhidro Na 2 SO 4 y se evapora a sequedad a vacío para dar un residuo sólido (0,17 g), que es comparable a 14-hidroxicodeinona en su espectro IR, espectro de RMN y el R. sub. f valor en el TLC con los de una muestra auténtica. Método # 2: (Via codeinona Dienolsilyl Éter) 2 La codeína a codeinona Codeinona se preparó por oxidación de trihidrato de sulfato de codeína. Una mezcla de reacción se preparó contiene trihidrato de sulfato de codeína (10,4 g), agua desionizada (20 g) y acetato de isopropilo (87,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita y la mezcla resultante se enfrió a aproximadamente 20 ± 5 ° C hidróxido de amonio concentrado (18,0 g) se añadió en varias porciones y la mezcla se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 20 ± 5 ° C con agitación. Se continuó la agitación durante aproximadamente 15 minutos y, a continuación una pequeña parte de la capa acuosa fue retirada para comprobar si el valor de pH, que había de ser mantenido ventajosamente entre 11,0 y 12,0. La capa acuosa se separó y se re-extrajo con acetato de isopropilo (35 g). Las capas orgánicas combinadas (acetato de isopropilo) se concentraron a vacío hasta casi sequedad a temperatura NMT 45.degree. C. El disolvente residual acetato de isopropilo fue perseguido por la adición de 18 g de tolueno. A continuación, el proceso de concentración se repitió al vacío. base libre de codeína se disolvió en una mezcla de tolueno (177 g) y ciclohexanona (47,4 g) a temperatura NMT 45 ° C y luego se transfirió al matraz de reacción que estaba equipado con agitador magnético, termopar, trampa Dean-Stark con un condensador unido, además embudo con un extensor (alrededor de 4 pulgadas de altura), y un adaptador de entrada de nitrógeno. La mezcla se calentó a la temperatura (aproximadamente 116-118 ° C) hirviendo bajo una atmósfera de nitrógeno y 26 g (30 ml) de destilado se recogieron en el colector Dean-Stark. A continuación, se añadió una solución de isopropóxido de aluminio (3,5 g) en 35,5 g (41 ml) de tolueno en el embudo de adición. La velocidad de calentamiento se ajustó y se añadió la solución de isopropóxido de aluminio / tolueno en la mezcla de reacción a una velocidad tal que se añadió el volumen total durante un período de 10 a 20 minutos (aproximadamente el mismo volumen (41 ml) de destilado se recogió en el trampa de Dean-Stark). Después de completar la adición, se continuó la recogida del destilado de tal manera que se recogió 57 g (66 ml) de destilado en la trampa Dean-Stark a una velocidad de destilación similar. Se retiró la fuente de calor y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente (bajo atmósfera de nitrógeno) durante un período de aproximadamente 30 minutos. integridad reacción se determinó mediante la retirada de una pequeña muestra del lote, la extracción con una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo, la concentración de la capa orgánica, se re-disolviéndolo con la fase móvil de HPLC, y el análisis de la muestra sobre HPLC. La reacción se considera completa si el% de área de codeína era menos de 3.5A%. Una solución acuosa de 13 en peso. % De sal Rochelle A continuación se preparó disolviendo 19,5 g de tetrahidrato de tartrato de sodio y potasio en 130,5 g de agua desionizada a 20 ± 5 ° C. Se añadió la solución de sal de Rochelle acuosa (90 ml) en la mezcla de reacción en una porción a temperatura ambiente, el lote se agitó durante aproximadamente 10 minutos, y se filtró. Ambas capas se salvaron. La capa orgánica se lavó con 60 ml de solución acuosa de sal Rochelle (ambas capas se guardan). La capa orgánica se lavó con una mezcla de solución de salmuera 30 ml y una solución de bicarbonato de sodio 30 ml 5% (ambas capas se guardan). Todas las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con 43 g (50 ml) de tolueno. La capa acuosa se desechó. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío a temperatura NMT 55 ° C hasta casi sequedad. Se añadieron veintidós gramos (25 ml) de tolueno y la capa orgánica resultante se concentró a vacío dos veces más para eliminar ciclohexanona residual. Posteriormente, se añadió 11,8 g (15 ml) de 2-propanol y la mezcla formó una suspensión espesa a 0-5 ° C durante al menos ocho horas en atmósfera de nitrógeno. Los sólidos se filtraron después y el matraz / torta húmeda se enjuagaron con el enfriado (aproximadamente 5 ° C) filtrado reciclado. Esta última operación se repite hasta que no hay sólidos se dejan en el matraz. A continuación, la torta húmeda enfriada se enjuagó con enfriada (5-10 ° C) 2-propanol (12 g, 15 ml), y el filtro se seca. A continuación, la torta húmeda se lavó con heptano (6,8 g, 10 ml) y el filtro de secado. Los sólidos resultantes se secaron a temperatura NMT 50 ° C hasta un peso constante al vacío. Se obtuvo un rendimiento de 5,2 a la 6,45 g (65,4 a la 81,2%) de sólidos de color blanquecino, con una pureza HPLC de aproximadamente 96A% -99.3A%. El compuesto se almacena en un lugar oscuro y fresco. Codeinona a Dienolsilyl éter de codeinona Se añadió codeinona (6,0 g) con tolueno (104 g) a un matraz de reacción equipado con un agitador mecánico, termopar, trampa Dean-Stark con un condensador unido, y un adaptador de entrada de nitrógeno. El lote se calentó a reflujo y se recogió sobre 27,7 g (32 ml) de destilado en la trampa Dean-Stark. El contenido se enfrió luego a 20 ± 5 ° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de DBU (4,22 g) en tolueno (3 g) en una porción. Posteriormente, una solución de t-BDMSiCl (4,22 g) en tolueno (5 g) se añadió en una porción del mismo modo. El lote se calentó lentamente a 58 ± 3 ° C y se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 2 horas. La finalización de la reacción se encuentra mediante la retirada de una pequeña muestra del lote, la extracción con una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico, la detección de la capa orgánica sobre una placa de TLC, y después eluyendo con una fase móvil de 9: 1 mezcla de diclorometano y metanol más 3-4 gotas de hidróxido de amonio concentrado. Si se determinó la reacción era incompleta, se continuó agitando a 58 ± 3 ° C durante 2 horas adicionales y un cheque TLC realiza una vez más. Alternativamente finalización de la reacción se llevó a cabo mediante la adición de aproximadamente 5 a 10% más de ambos DBU y tBDMSiCl a la mezcla de reacción a la misma temperatura. Los contenidos fueron después se enfrió a 20 ± 5 ° C, y se añadió una mezcla de 5% de solución de bicarbonato de sodio (80 ml) y 60 ml de agua en una porción. Se continuó la agitación durante aproximadamente 10 minutos. Después, la capa acuosa se separó y se desechó. La capa orgánica se lavó con una mezcla de 50 ml de salmuera y 50 ml de solución saturada de cloruro de amonio (las capas acuosas se desecharon). La capa orgánica se concentró hasta casi sequedad en vacío a temperatura NMT 50 ° C, y el residuo se diluyó con 33,2 g de tolueno para hacer un 20 en peso. % solución de reserva. El rendimiento fue de aproximadamente cuantitativo. Se encontró que la solución madre para ser estable a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante al menos 6 meses. Dienolsilyl éter de codeinona al 14-hidroxicodeinona solución de ácido peracético (para la preparación véase más adelante) (107,7 g de 9,0 en peso.% de ácido peracético) a temperatura ambiente (22 ± 5 ° C) se añadió a un matraz de reacción (3-cuello, 500 ml) equipado con agitador mecánico y termopar , adaptador y un embudo de adición de entrada de nitrógeno. Un 20 en peso. Se añadió solución de% stock del éter dienolsilyl de codeinona (41,7 g) a través del embudo de adición durante un periodo de aproximadamente 5 minutos y la temperatura de los contenidos se mantienen a NMT 28 ° C El lote se agitó a 22 ± 5 ° C durante por lo menos 3 horas. Con el fin de probar la integridad de reacción, una pequeña muestra se retiró del lote y se inactivó con solución de bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de EtOAc fue vista sobre una placa de TLC y posteriormente verificado por la desaparición de iniciar dienolsilyl éter de codeinona. La fase móvil de TLC fue una mezcla de 95: 5 de diclorometano y metanol más de 3-5 gotas de hidróxido de amonio concentrado. Si la reacción se encuentra incompleta, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas adicionales y luego analizadas por TLC de nuevo. Alternativamente finalización de la reacción fue empujado por la adición de 10 g de ácido peracético (9,0 en peso.%) Y de agitar durante 1 h (análisis fue luego una vez más preformado usando TLC). Tras la determinación de la terminación de la reacción 20,0 g de 10 en peso. Se añadió% de solución de sulfito de hidrógeno de sodio acuoso en una porción, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El lote se concentró a vacío a temperatura NMT 45 ° C hasta sequedad. Posteriormente se añadieron agua (180 g), tolueno (69 g), acetato de etilo (36 g) y la agitación vigorosa durante aproximadamente 10 minutos a cabo. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa guardan en un matraz. La capa orgánica se lavó tres veces con una solución de 26 ml de HCl 2,5%. Las capas acuosas combinadas se filtraron a través de una capa de auxiliar de filtración Hyflo-Supercel húmeda (con agua). Posteriormente, se añadió EtOAc (85 g) al filtrado y hidróxido de amonio concentrado añadido en una cantidad para ajustar el pH de la capa acuosa a aproximadamente 11. La mezcla se agitó durante 10 minutos a aproximadamente 60 ° C y se separaron las capas y salvado. La capa acuosa se lavó con EtOAc (50 g) y luego se descarta. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío hasta sequedad a temperatura NMT 50 ° C Al residuo se le añadió 2-propanol (13 g), y la mezcla resultante se agitó a 5-10C durante al menos 5 horas. Los sólidos se filtraron, el matraz y los sólidos se enjuagaron con el filtrado enfriada (5 ° C), seguido de enfriado (5-10 ° C) 2-propanol (10 g) y heptano (8 g). El sólido se seca al vacío a temperatura NMT 50 ° C hasta peso constante. Se obtuvo un rendimiento de entre 3.50-4.96g (55-78%) de la base libre de 14-hidroxicodeinona de una pureza de más de 96A%. Preparación de ácido peracético 14-hidroxicodeinona fue sintetizado a partir del éter dienolsilyl de codeinona por hidroxilación oxidativa usando una preparación de solución de ácido peracético. La solución de ácido peracético se preparó como sigue: El anhídrido acético (80,0 g) y ácido sulfúrico concentrado (0,15 g, o aproximadamente 6 gotas) a temperatura ambiente se añadieron a una limpia y seca matraz de fondo redondo (de 3 bocas, de 250 ml) equipado con agitador mecánico, termopar, entrada de nitrógeno adaptador y un embudo de adición. La mezcla se enfrió a aproximadamente 10ºC. (Formación de ácido peracético y la hidrólisis de anhídrido acético son fuertemente exotérmica, el enfriamiento es absolutamente esencial, pero no se recomienda sobre-enfriando el lote). Después de completar la adición, el lote se agitó durante aproximadamente 30 minutos en un baño de 10 ± 3 ° C. a continuación, se añadió ácido acético (10,0 g) a través del embudo de adición, y el lote se calentó lentamente a 25 ± 5 ° C El lote se agitó luego durante una hora adicional (el lote debe mantenerse en un baño de agua todo el tiempo a fin de evitar cualquier reacción exotérmica inesperada). La oxicodona del 14-hidroxicodeinona por hidrogenación catalítica 14-hidroxicodeinona (4,98 g) y ácido acético (155 g) se añadieron a un agitador de Parr equipado con conectores de entrada de hidrógeno y de salida. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos para disolver completamente la 14-hidroxicodeinona a temperatura ambiente. A continuación, el sistema se evacuó y el agitador Parr se llenó con nitrógeno. En una porción, bajo la atmósfera de nitrógeno, se añadió 10% Pd / C (50% de agua en húmedo, 4,0 g). entonces fue evacuado del sistema, y ​​se llenó con gas hidrógeno a una presión de aproximadamente 38 psi. La entrada de hidrógeno del tanque de suministro se cerró después y la mezcla se agitó a una presión inicial de 38 psi durante aproximadamente 3 horas (a temperatura ambiente). Después de 3 horas de agitación, el sistema se evacuó y se llenó con nitrógeno. El contenido se filtró sobre una almohadilla filtrante de Hyflo-Supercel (3 g, humedecido con agua). La botella Parr y la torta húmeda se enjuagaron después con ácido acético (2 x 21 g). El filtrado se concentró a vacío hasta sequedad a temperatura NMT 50 ° C El residuo se disolvió entonces con agua desionizada (50 g), y el pH se ajustó a aproximadamente 11,0 a 12,0 usando una solución de KOH al 20% acuosa y concentrada de hidróxido de amonio (4 gramo). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 135 g), y las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío hasta sequedad. Se obtuvo un rendimiento de 3,51 a 4,26 g de oxicodona en bruto con una pureza HPLC de más de 85A% (70,0 a 85,0% de rendimiento). La oxicodona del 14-hidroxicodeinona Por Transferencia hidrogenación catalítica Método 14-hidroxicodeinona (4,98 g) y ácido acético (137 g) se añadieron a un matraz de reacción (3-cuello, 250 ml) equipado con agitador mecánico, embudo de adición, termopar y un adaptador de entrada de nitrógeno. El sistema se evacuó y se llenó el matraz con nitrógeno. Posteriormente, se añadió 5% Pd / C (50% de agua en húmedo, 3,0 g) en una porción bajo la atmósfera de nitrógeno. Mientras la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos a temperatura ambiente (22 ± 5 ° C), una solución de hipofosfito de sodio (6,0 g) en agua desionizada (25 g) se preparó. La solución acuosa de hipofosfito de sodio se transfirió al embudo de adición, y se añadió a la mezcla de reacción durante un período de aproximadamente 30 minutos con el mantenimiento de la temperatura contenido en alrededor de 22 ± 5 ° C A continuación, la mezcla se calentó a aproximadamente 45 ° C y se agitó durante alrededor de 1 hora. Para determinar la integridad de la reacción, una pequeña muestra se retiró del lote y la muestra se filtró a través de un filtro de jeringa en una mezcla de acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico saturado. Después de la extracción, la capa orgánica se concentró a sequedad y el residuo se disolvió con fase móvil de HPLC. Se determinó la desaparición de 14-hidroxicodeinona. Si la reacción se discernirse a ser incompleta, el lote se agitó durante un período de 2 h adicionales a 45 ° C, y la comprobación de HPLC a cabo una vez más. Tras la determinación de que la reacción se había completado, el lote se enfrió a temperatura ambiente (22 ± 5 ° C) bajo la atmósfera de nitrógeno, y el contenido se filtró sobre una almohadilla de Hyflo-Supercel de filtrado (3,0 g, humedecido con agua). El matraz y la torta húmeda se lavaron con ácido acético (20 g). El filtrado se concentró a vacío hasta casi sequedad a temperatura NMT 50 ° C El residuo se disolvió con agua desionizada (50 g) y el pH se ajustó a 11,0-12,0 con solución acuosa de KOH al 20% y concentrada de hidróxido de amonio (alrededor de 4 g ). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 135 g) y las capas orgánicas combinadas se concentran a sequedad a vacío. se obtuvo oxicodona crudo con una pureza HPLC de más de 85% con un rendimiento de 70,0 a 85,0% (desde 3,51 hasta 4,26 g). gamma - mno 2 La oxidación de la codeína a codeinona 3 Codeinona fue preparado por oxidación de fosfato de codeína o codeína. Una solución de codeína o codeína fosfato se disolvió en el sistema disolvente apropiado y se añadió un volumen especificado de ácido clorhídrico de concentración variable. Se añadió dióxido de manganeso (recién preparada gamma dióxido de manganeso) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 a 4 horas. El progreso de la reacción se controló por HPLC. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con disolvente o agua adicional, y se neutralizó con hidróxido de amonio. El producto se extrajo con cloruro de metileno (3 x 150 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después, la capa orgánica se evaporó para dar codeinona. Los resultados se pueden ver en la siguiente tabla. Preparación de gamma dióxido de manganeso Manganeso (II) monohidrato de sulfato (140 g) se disolvió en 2,66 litros de agua y se calienta a 60 ° C. Se añadió permanganato de potasio (97,3 g) en 1,85 litros de agua durante un período de 15 minutos y se agitó a 60 ° C durante 1 hora, hasta que el dióxido de manganeso se separó por precipitación. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con agua desionizada hasta que no ion sulfato estaba presente. El sólido se secó por succión durante 2 horas seguido de secado a 70 ° C bajo vacío hasta un peso constante (alrededor de 8 días) para dar 115 g de un polvo de color marrón oscuro. referencias